Oltre alle armi, Franklin, Michael e Trevor sono abili anche nel combattimento a mani nude grazie all'uso di schivate, contrattacchi e combinazioni di mosse che includono pugni e calci e mosse da knockout. Questi colpi possono essere letali o stordenti ad un stile di combattimento che spazia dal Krav Maga - una tecnica di combattimento utilizzata dall'esercito Israeliano - al Kick Boxing. Questo combattimento è utilizzabile esclusivamente quando si è a mani nude - tenendo in mano il coltello o la mazza da baseball verranno eseguiti solo fendenti e mazzate.

Diversamente da GTA 4 dove il combattimento corpo a corpo seguiva precise regole e mosse pre-impostate selezionabili attraverso una specifica combinazione di tasti, in GTA 5 tutto è stato semplificato e reso più diretto con il semplice uso di un pulsante per l'attacco (sia pugni che calci) ed un secondo per la schivata - è stata inoltre rimossa l'abilità di disarmare un nemico quando questo è munito di un'arma melee. A seguire tutte le mosse presenti all'interno del gioco.

La schivata è l'unica vera e propria mossa complessa presente nel gioco insieme alla combo da tre pugni. Per eseguirla è necessario essere disarmati agganciare il nemico che ci vuole affrontare e premere il tasto per la schivata un istante prima che il nemico sferri il suo colpo. Eseguendo la schivata e attaccando rapidamente, si creerà un vero e proprio contrattacco, in cui vedremo il nostro personaggio prima abbassarsi e spostarsi di lato per poi eseguire due rapidi diretti sul nemico, il primo con il sinistro e il secondo con il destro. E' una mossa decisamente letale, bastano infatti generalmente tre contrattacchi per mandare a terra il nostro avversario - meno se più debole o ovviamente già ferito.

Questi tre pugni in sequenza sono l'unica reale combo portata a segno dai nostri personaggi ed è composta da tre rapidi colpi: gancio destro, diretto sinistro e nuovamente gancio destro. Per eseguirla agganciamo il nemico, avviciniamoci frontalmente e avviamo il combattimento premendo in continuazione il tasto per l'attacco. Se il nemico non schiverà e il primo colpo andrà a segno, in genere anche i successivi colpiranno l'avversario permettendoci così di mandarlo a terra - in genere questa combinazione più un pugno o un calcio sono in grado di mandare il nemico a terra.

All'interno del gioco esistono in tutto quattro differenti colpi da knockout, take-down o in italiano, da stordimento. Si tratta di quattro mosse che mandano il nemico a terra senza che abbia la possibilità di rialzarsi. Il primo di questi colpi è anche l'unico che viene eseguito alle spalle del nemico. Per poterlo eseguire è necessario agganciare il nemico, raggiungerlo con un breve scatto e scoccare il colpo che non è altro che un pugno mollato sul collo dell'avversario che lo fara cadere a terra svenuto.

Il secondo attacco da knockout, il primo frontale, viene eseguito dal protagonista quando il nemico si trova di fronte a lui. Agganciamo il nemico e come per gli altri colpi eseguiamo un rapido movimento di avvicinamento e lui e premiamo il pulsante per il combattimento così da rilasciare un potente colpo alla pancia. Ovviamente il colpo viene eseguito dal personaggio in modo casuale, non c'è un'effettiva combinazione di tasti o situazione specifica con cui questo colpo viene certamente eseguito.

Il terzo attacco da KO e secondo frontale è un potente montante alla mandibola. Come per gli altri attacchi da KO, avviciniamoci e agganciamo il bersaglio, dopodiché eseguiamo un rapido scatto e a seguire sferriamo il colpo vedendo così il nostro personaggio abbassarsi e caricare il montante con il braccio destro per poi mandare a terra il nemico.

Il quarto ed ultimo attacco da stordimento potremmo anche definirlo "Slap", si tratta infatti di una manata a palmo aperto direttamente sulla faccia del proprio avversario. Agganciamo come sempre il nemico, avviciniamoci con una breve corsetta e spingiamo il pulsante e tra le varie opzioni prima o poi ne scatterà una dove vedremo il nostro protagonista caricare il braccio destro da dietro e mollare lo schiaffo con tutta la potenza in corpo sulla guancia del nemico che lo manderà a terra facendolo girare su se stesso.

Oltre ai vari colpi da knockout o takedown che dir si voglia, frontali o sferrati alle spalle, esiste un quinto colpo da KO che sfrutta la modalità stealth e che in più di una occasione viene richiesta nel gioco per completare missioni con la medaglia d'oro. Per eseguirlo è necessario entrare in modalità stealth, avanzare verso il nemico restandogli alle spalle senza che si accorga di noi e una volta vicini, sferrare il colpo che non è altro che una mazzata data alla base del collo mandando il nemico a terra senza sensi.

La gomitata viene utilizzata nel combattimento corpo a corpo dai personaggi quando ci si trova generalmente in una mischia o il nemico è alle nostre spalle. Il colpo viene sferrato dal personaggio utilizzando sempre il gomito destro e subito dopo aver sferrato il colpo - che in genere ferma il nemico per un paio di secondi, il nostro protagonista si girerà rivolgendo la faccia verso la fonte del pericolo.

A seconda della posizione del nemico sarà possibile eseguire tre mosse usando le gambe, i primi due sono dei calci con il nemico a terra, il terzo un calcio con il nemico a piedi. Il primo calcio potremmo definirlo una pestata, il personaggio si avvicina alla vittima già a terra e alzando la gamba destra sferra un potente pestone al corpo del nemico per poi rimettersi in posizione di attacco.

Il secondo calcio è un potente diretto sferrato con la tibbia al corpo della vittima, quando questa si trova sempre a terra. In Italia potremmo benissimo definirlo un calcio in stile sportivo.

Il terzo ed ultimo calcio viene invece sferrato dal nostro personaggio quando la vittima è in piedi e si trova non abbastanza vicina da poter usare i pugni. Il personaggio alzerà la gamba destra e sferra con il piede un calcio in pancia al suo nemico mandandolo molte volte a terra.